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噬菌体与抗生素是如何发展的?

时间:2021年05月10日

噬菌体与抗生素均是抗细菌史上最伟大的成就。近百年来,它们的研究历史上发生过多次重大事件,每个事件,均对其受世人的关注度产生了重要影响。


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噬菌体、噬菌体治疗和抗生素研究历史上重大事件时间表

背景曲线代表了学者对噬菌体疗法(黄色)和抗生素(蓝色)的关注度及研究应用程度

(本图来源:Altamirano F, Barr J. Phage Therapy in the Postantibiotic Era.[J]. Clinical Microbiology Reviews, 2019.)


1896年,英国科学家Hankin在计数Ganges河流中的霍乱弧菌时发现,在Agra城市的入口与出口处,河水中霍乱弧菌的数量相差巨大,Hankin认为河水中存在某种抗菌物质,该现象称为Hankin现象。这是噬菌体第一次登上历史舞台。

1898年,俄罗斯微生物学家Gamaleya观察到炭疽杆菌在蒸馏水中发生裂解后,该蒸馏水具有了裂解其他炭疽杆菌菌株的能力,并根据该现象发表了一篇题为《溶菌素是一种破坏细菌的酶》的文章。但由于他未分离出“溶菌素”,因此虽然苏联学者认为Gamaleya是第一个噬菌体的发现者,但却未曾获得学术界广泛承认。

1915年,英国细菌学家Twort发现,葡萄球菌培养物的滤液中存在可使其他葡萄球菌菌液由浑变清的物质,且该物质可裂解其他葡萄球菌菌株,形成清晰的裂菌斑。对此,Twort提出了该物质可能是病毒的假设,这也是首次有关噬菌体的研究报道。


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1917年,法裔加拿大细菌学家d'Herelle在调查出血性痢疾疫情期间,发现将患者的排泄物过滤液与痢疾杆菌混合培养后可使痢疾杆菌菌液变清,且病人注射混合物后病情出现好转并渐渐痊愈。d'Herelle由此分离获得第一株痢疾杆菌噬菌体,将其命名为“bacteriophage”,简称“phage”,正式提出“噬菌体”这一概念。同年,格鲁吉亚微生物学家Eliava也于霍乱弧菌中观察到了裂菌斑现象。


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1919年,噬菌体疗法诞生——d'Herelle用直接注射噬菌体的方法使四名鼠疫患者全部康复,并正式提出了将噬菌体应用于治疗的可能性。

1920年,噬菌体疗法范围扩大,并成功应用于痢疾、霍乱以及黑死病等疾病的防治。其后,世界上相继出现了许多噬菌体研究和治疗机构及商业化的噬菌体制剂,如格鲁吉亚Eliava噬菌体研究所、巴西Oswaldo Cruz研究所、美国Eli Lilly公司等。

1928年,英国科学家Fleming在被青霉菌污染的金黄色葡萄球菌的培养皿中无意发现,霉菌生长的周围出现了一圈清澈的环状带,原先生长的金黄色葡萄球菌则消失了,他开始对这种霉菌展开研究。


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1929年Fleming将青霉菌分泌的这种极具杀菌能力的物质起名为“盘尼西林”,即“青霉素”,并将该发现写成论文发表在《实验病理学杂志》上。这是历史上第一次提出“青霉素”。


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其后数百种抗生素相继被发现发明,拯救了无数人的生命,人类放出了豪言壮语“从此消灭细菌感染”!

1937-1939年,Ellis与Delbrück发现噬菌体生命周期的特征:吸附于宿主细菌表面,进入宿主细菌内生长繁殖后最终裂解宿主细菌。

1940年,Ruska拍摄了第一张噬菌体电子显微镜图像,噬菌体的庐山真面目得以呈现在世人面前。


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1940年第一张噬菌体(箭头)感染细菌的电子显微镜图像


1940-1970年,抗菌药物发展进入黄金时代,40多种抗菌化合物相继被发现并投入应用,包括:β-内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类、糖肽类、林可酰胺类、磺胺类、利福平等。

1941年,澳大利亚药理学家Florey和犹太生物化学家Chain从发霉的甜瓜上找到了最高产的青霉发酵菌株,迅速找到了量产青霉素的方法。用于临床治疗的青霉素在技术上和经济上由此变为可能,青霉素成为了有着明确分子式的一种化学药物。

1942年,美国制药企业开始对青霉素进行大批量生产,青霉素在二战战场上挽救了大量伤员的生命。

随着遗传学密码在20世纪中期得到了解析,对一个完整的基因组进行测序成为了首要的研究目标。Frederick Sanger和同事们于1977年完成了对ΦX174噬菌体的整个基因组的测序,其测序技术在其后几十年中的任何细胞基因组测序中得到了沿用。


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1983-1986年,Smith与Huggins等人使用噬菌体疗法成功预防并治疗了大肠杆菌感染的小鼠和农场动物,且使用噬菌体B85/1、B85/2成功治愈了大肠杆菌引起的犊牛腹泻。

1992-1996年,Soothill Merrill等学者于动物模型上再现噬菌体疗法。

2000年,新抗生素发现数量逐年减少。

2006年,美国食品药品监督管理局批准了用于控制食品中李斯特菌的噬菌体鸡尾酒复配制剂ListexTM P100。

2007年,比利时布鲁塞尔医学伦理委员会批准了由铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌引起的烧伤后感染的噬菌体治疗。

2007年,美国食品药品监督管理局(FDA)批准利用噬菌体来治疗慢性下肢静脉溃疡,这是首个噬菌体治疗的I期临床试验。

2009年,Wright等利用噬菌体鸡尾酒制剂治疗耐药铜绿假单胞菌引起的慢性中耳炎,证实在耳部局部应用噬菌体制剂是安全且有效的。这是噬菌体疗法的II期临床试验。

2014-2017年,欧盟启动了大型噬菌体治疗多中心临床研究计划Phagoburn,该计划获得了欧盟委员会380万欧元的大力资助。采用法国Pherecydes Pharma公司生产的噬菌体鸡尾酒制剂治疗220名被大肠埃希菌或铜绿假单胞菌感染的烧伤患者,其中包括噬菌体治疗的I期及II期临床试验,并遵循严格的医学准则。


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2017年,Robert Schooley与同事们用噬菌体疗法治愈了在埃及感染了多重耐药鲍曼不动杆菌的美国加州大学圣地亚哥分校医学院精神病学教授Tom Patterson博士。Tom Patterson博士成为美国第一个成功接受静脉内噬菌体治疗的知名人士,他的治疗经验为寻找抗生素替代品开辟了新途径。


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Robert Schooley与Randy Taplitz为Tom Patterson提供噬菌体静脉注射疗法


作为感染细菌细胞的小型病毒,噬菌体对基础生物学、生物技术和人类健康的科研贡献百余年来依然行之有效。在耐药菌横行的今天,噬菌体疗法越来越受到世人关注,被誉为“对抗细菌性感染最有希望的疗法之一”,成为一项备受瞩目的抗细菌武器。


菲吉乐科(中国)生物科技有限公司是全球专业从事噬菌体及其应用研究极为悠久、噬菌体库极为完备、商业化经验极为丰富的生物农业公司,专注于利用噬菌体生物方案解决农业多个领域中的细菌问题尤其是抗生素耐药菌问题。菲吉乐科致力于成为全球领先的抗细菌感染的标杆企业,在替抗的浪潮中开辟出崭新的道路,为农作物健康、动物健康以及食品安全保驾护航。


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